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基于JMP公差设计探索稳健性的配方和工艺

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发表于 2020-11-27 10:51:44 | 显示全部楼层 |阅读模式
DOE在新药或者仿制药设计与研发过程中,往往会分为三个阶段:系统设计、参数设计和容差设计(也叫公差设计,20世纪70年代,由田口玄一提出)进行。今天我们就来看看如何通过这三个阶段实现稳健的配方和工艺。

关于DOE实验设计,我们在早期已撰写过9篇系列文章,帮助大家系统地掌握DOE的应用。需要复习的朋友,可以在JMP微信公众号回顾无处不在的DOE、初识DOE、多因子DOE的魅力、探索DOE优化的奥秘、顾此不失彼的DOE、别具特色的稳健参数设计、解决配方问题的高手混料设计、解码公差设计。


本文为此系列的延伸阅读。作者:Bin。医药行业从业者及JMP爱好者。


在探索案例前,我们首先来看看这三种设计的意义及应用。


所谓系统设计,是指用专业技术研制产品(即样品)及其生产工艺,它与各行各业的专业知识相关,不在我们的研究范围之内;

所谓参数设计,是指确定产品零部件的结构参数和生产过程的工艺参数,选择最佳的参数组合。


基于QBD思想,我们利用各种风险评估工具(FMEA、Fishbone、brainstorm等)得到关键目标,然后通过DOE(传统设计:筛选设计、特征设计、响应曲面;现代设计:最优化设计、确定性筛选设计、平衡不完全区组设计、组正交超饱和设计等)得到相应的设计空间。


我们以下方ICHQ8及FDA速释和缓释制剂的案例为例,如图所示。

图片来源:FDA速释案例


那么,做完DOE得到的设计空间就是最优空间吗?它是否为直接可以拿来使用的操作空间?其实,此时得到的设计空间并不一定是最优空间,这就需要我们进一步做容差设计来设计和选择最优的空间。


容差设计通常是在完成系统设计和参数设计之后(此时基本确定了可控因素的因子水平组合:即我们常见的设计空间),进行的三次实验设计(注意:此部分工作纯在计算机上完成,并不需要增加更多的工作量)。


由于各因子参数的波动带来的影响(因子的质量等级低或者参数波动较宽),使得原设计空间各响应范围也存在波动,而容差设计就是如何确定各参数合适的波动使得各响应尽可能的满足CQA的目标范围值。



图4:因子波动(变异)传递给Y响应


观察下方图1-3,相信只要做过DOE的朋友都会有这个疑问:究竟该选择哪一个红色框图的范围,作为操作空间呢?


仔细观察三幅图就会发现,没有哪一个是真正考虑了误差,都是在随心所欲地勾画操作空间。如果不了解变异,不了解变异如何传递以及变异的累加,就无法得到真正稳健的空间。

图5 做完常规DOE通常得到的是不稳健的设计空间


接下来我们用JMP软件来进一步看看如何运用容差设计来构建稳健可靠的设计空间。


01 根据系统设计、参数设计,运行常规的DOE

为了节省时间,我们直接借用FDA的速释案例来说明:

图6 FDA速释案例数据


可以看到这是一个很常规的三因子完全析因设计(包含3个中心点)。

图7 我们录入同样的数据


02 运行ANOVA分析


图8 FDA速释案例中Dissolution的ANOVA


图9 我们关于Dissolution的ANOVA



图10 案例中关于ffc的半正态图


图11 我们关于ffc的ANOVA图


通过以上对两个响应Dissolution 30min和ffc的ANOVA及半正态图的比较,我们发现分析结果和FDA案例上一致。接下来我们来构建设计空间。


03 构建设计空间

我们先来看看各响应的CQA.

图12 FDA案例CQA


(1) Dissolution 30min≥80%

(2) Ffc >6



图13 案例的设计空间



图14 我们创建的设计空间


大多数DOE只做到前三步就停止了,得到的设计空间并不具备稳健性。为什么呢?请看图15.

图15 原始设计空间的缺陷率


如图15,如果忽视因子波动导致的误差传递,那么我们满足多目标响应Dissolution 30min≥80%及Ffc>6的缺陷率高达10%(简单来说就是做个100批,得有个10批不满足而报废)。

接下来我们采用容差设计(蒙特卡洛模拟)来降低缺陷率吧。


JMP提供了专业的蒙特卡洛模拟功能,通过引入因子的波动来准确地预测和评估改进方案的效果,可以帮助用户验证设计方案和分析结果,在产品的优化方案实施前,对其做出科学的评估,以降低实验结果的应用风险。蒙特卡洛模拟功能可应用于JMP全部统计建模平台,可以随时非常方便地调用和模拟。


04 容差设计


图16 通过蒙特卡洛模拟降低了缺陷率


如图16所示,通过设置各因子均值及SD降低了各响应对于CQA目标(多响应)的缺陷率,最终达到0%.


因此,容差设计并不神秘。比如下图为需要组装的一系列零件,每个零件都有自身的波动(误差、公差),那么如何调整这个装配间隙(降低缺陷率)就是一个容差设计的范畴。

图17 简单公差堆叠帮助理解


容差设计现在可以全部在计算机上利用蒙特卡洛模拟完成并不需要增加额外的工作量(可以得到稳健的设计空间)。对于稳健性的设计空间还有其他许多方法:比如极值分析法、统计平方公差法等等,感兴趣的朋友可以在JMP微信对话框回复“DOE”或者点击本文最上方的“实验设计DOE”专辑查看更多。还可以点击这里下载JMP免费试用,体验JMP强大的实验设计和蒙特卡洛模拟功能来构建稳健的工艺吧。




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发表于 2020-12-28 23:08:26 | 显示全部楼层
能否把这篇文章做一期或两期视频,结合案例给大家讲透彻些呢?谢谢.
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