基于JMP Clinical一键自动生成不良事件叙述

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不良事件叙述，有时也称为患者病例叙述或安全性叙述，是对参与药品临床试验的每名受试者的每个不良事件的摘要。它们成为临床试验期间向监管机构提交的临床研究报告(Clinical Study Report, CSR)的重要组成部分。通常，医学写作负责基于临床数据库或基于临床数据库的不同团队提供给他们的列表和图形来编写它们。

为什么编写不良事件叙述？

多年来，来自药物申办方、学者和监管机构的医生已为临床研究报告提供了不良事件叙述的编写指南，以供全球监管机构进行审查。ICHE3题为“临床研究报告的结构和内容(Structure and Content of the Clinical Study Report)”的文档自1995年以来就一直使用据此创建的文件。第12.3.2章节规定了为“死亡事件、其他严重不良事件和某些其他重大不良事件叙述”生成thm文件。而严重不良事件在ICHE3文档中的第12章节被定义。该文档于1996年7月被FDA所采纳。为了更全面地讨论不良事件叙述，建议阅读Gupta等人发表的文献“Narrative writing: Effective ways and best practices”。不良事件叙述首要侧重于四个类别，包括：死亡、非致命的严重不良事件、导致停药的非严重不良事件以及特殊关注的不良事件。前三类是不言自明的，而第四类可以是与Hy's定律相关的不良事件，有助于标准化MedDRA查询的不良事件，或任何被视为特定类别药物安全问题的不良事件等。

为了更好地理解叙述中的内容，可视化一些与受试者相关的临床数据往往会有帮助。患者病例（Patient Profile，如图-1所示）可用于显示不良事件以及其他相关的临床数据。它包含许多与叙述相同的信息，但是以图形形式。为了保持一致性，我们将在本文中以101014号受试者作为示例，以便大家可以认识到我们在自动生成不良事件叙述过程中的一些差异。该受试者发生了很多不良事件，其中三个严重事件以星号表示，并且这三个严重事件中的两个同时发生并归为致命。


图-1 JMP Clinical创建的101014号受试者的患者病例



不良事件叙述是如何自动生成的？

在收集了指导文件的要求和医学写作对段落文本内容的输入意见之后，我们准备开始生成叙述的过程。为了自动生成不良事件叙述，我们需要访问临床数据库，该数据库通常是主要的数据源。
补充资料可能包括国际医学科学组织委员会（CIOMS）表格，病例报告表（CRF），MedWatch表格，以及来自其他外部系统的用于跟踪不良事件、合并用药和暴露的数据信息。许多组织正在使用临床数据交换标准协会（CDISC）模型，例如，研究数据表格模型（SDTM, https://www.cdisc.org/standards/foundational/sdtmig）来实现其临床数据库。JMP Clinical使用图-2所示的《SDTM实施指南》第2.5章节中罗列的大多数域：

图-2 《SDTM实施指南》中的第2.5节罗列了不良事件叙述中使用的数据（域）

在过去的十年中，药品申办方使用CDISC已经走了很长一段路，我们遇到的许多组织都设有一个“数据标准负责人”，他可以帮助组织将数据标准用于不同的目的。数据管理团队通常拥有SDTM数据集，而生物统计编程团队则通常拥有用于报告和分析目的的ADaM数据集。

CDISC标准数据的一个非常重要的用途（主要是SDTM和ADaM）就是不良事件叙述，但是对于叙述的要求通常并未在这些模型中定义。因此，必须评估SDTM或ADaM数据集，并对其进行必要的扩充以创建有效的不良事件叙述。如果无法让管理SDTM和/或ADaM数据集的团队创建必要的变量，则第三方必须拥有此过程的所有权。由于组织内SDTM和ADaM的可变性仍然很高，因此有必要决定应该投入多少工作来协调医学写作的需求，而不是为了节省时间，仓促提供叙述特征信息。

JMP Clinical是一个非常有用的工具，可以帮助你评估数据是否已准备好自动生成叙述，并提供开箱即用功能，直到有时间修改数据和代码以创建完美的不良事件叙述。最后，原始数据集可能没有必要达到完美，因为我们们能够使用可选的补充数据表通过输入字段来合并任何数据库的任何补充数据，用于不良事件叙述。



图-3 CDISC SDTM AE域的JMP数据表视图

图-3是用JMP打开CDISC SDTM AE域的SAS传输文件的数据表视图。注意上面不良事件表中的列名（从技术上讲，它们其实是标签）。严重事件，研究治疗措施，不良事件的因果关系和结果均可见，并作为上述指导文件中要求的信息，用于跟踪临床试验的I，II，III和IV期发生的不良事件。

JMP Clinical默认提供几种类型的不良事件叙述？
在早期的JMP Clinical 4中，我们引入了创建不良事件叙述的功能，用户可以选择只创建严重不良事件或所有不良事件，以及选择是否只创建治疗突发事件或治疗前、治疗后等，这些选项可以通过软件的对话框选取（如图-4所示），从而为用户提供了灵活性，使他们可以决定自己在安全性叙述中需要的内容。现在，在JMP Clinical 7.1中，由于客户的要求，这些选项被进一步丰富了。



图-4 JMP Clinical中不良事件叙述的对话框选项

当在JMP Clinical中为当前研究选择“DefaultByEvent”模板时，将生成图-5示例。 每个事件（本例为致命的蛛网膜下腔出血），均以以下方式排版。标题显示人口组学和暴露信息，后面则是以粗体显示不良事件。第一段提供了更多的人口组学，病史，暴露和结果的详细信息。第二段详细描述了不良事件，包括事件发生时的暴露情况，以及对药物采取的措施。第三段描述了在指定天数内发生的其他不良事件以及在相近或不同时间窗口内服用的药物。最后一段详细说明了不良事件的因果关系和结果。未显示与不良事件相关的实验室或其他检测数据细节的可选段落。



图-5 JMP Clinical使用“DefaultByEvent”模板的严重不良事件叙述示例

这个示例虽然稍作更新，但却是客户要求的第一种叙述类型。在接下来的几年中，很明显，我们的许多客户倾向于将受试者发生的所有事件按照相对于入组第1天的时间顺序分组到同一标题下。下面的图-6示例通过“DefaultBySubject”模板展示了这种组织方式。为了进行比较，我们使用与上例相同的受试者，这样你就可以在单个受试者标题下看到灰色标识处的差异。



图-6 JMP Clinical使用“DefaultBySubject”模板的严重不良事件叙述示例

在看到这些更有条理的“BySubject”叙述之后，客户要求使用更清晰简洁的表格，如图-7所示，总结出每个受试者的：
1)        人口组学信息；
2)        不良事件按事件类型的严重程度排序，然后按入组时间排序，最后是另一个包含合并用药信息的病史表和肿瘤治疗的其他信息。



图-7 JMP Clinical使用“ByNarrativeCategoryDetails”模板的不良事件叙述示例

请注意，以上示例中的101014受试者从属于多个不良事件类别，由于其中至少包含一个致命不良事件，因此将出现在文档的“死亡”章节中。客户要求我们开始按照致命、严重但非致命、非严重导致脱落和特殊关注的类别来组织不良事件叙述文档。这些功能使我们更接近自动化临床研究报告的整个不良事件叙述部分。为了做到这一点，我们需要对所有参与者进行一次事件总结，以便大家可以快速评估他们以及他们所属的类别。 请参见下面的图-8示例：



图-8 JMP Clinical使用“ByNarrativeCategorySummary”模板的不良事件叙述示例

最新版本JMP Clinical 7.1已于2019年8月发布，包含不良事件叙述的新功能以及内置的表格数据视图，其功能比上面显示的更多。现在，只需一行代码，就可以定制任何实验室数据或其他数据的表格。基于Velocity(http://velocity.apache.org/)的模板引擎技术，你还可以在我们所提供的默认模板的基础上，经过简单修改就轻松创建更加迎合你组织要求的定制化模板（图-9）。

此外，JMP Clinical 7.1也提供了不良事件叙述的中文模板供广大中国用户参考和使用，并与其携手持续改进。使用我们新的自动化API将研究加载到系统中并运行报告，你可能无需单击单个按钮即可再次生成不良事件叙述。但是，如果你必须对监管机构的问题进行分类，并针对未包括在临床研究报告中的受试者生成不良事件叙述，则可以使用我们系统中的任何可视化功能，只需单击一下按钮即可快速生成这些内容。



图-9 JMP Clinical的不良事件叙述模板基于Velocity模板引擎技术

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