走出仿制药一致性评价的寒冬 ——全方位的质量改善解决方案

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        对于制药人来说2015年是波澜起伏的一年，也是欣喜与变革的一年，更是充满机遇与挑战的一年。多个制药大事件引起业内巨大震动，药企在痛苦、郁闷、抉择中迎来2016年。从“7.22惨案”的药物临床实验数据自查核查，到国家食品药品监督管理局的“隐形风暴的飞行检查”，再加上仿制药的“限期（2018年底前）完成的一致性评价”，每一个政策都牵动着制药人敏感脆弱的神经。对于药企来说，前两个政策可能还存在些许侥幸，但是仿制药的限期一致性评价是企业能否生存必须跨过的一道坎。还剩下两年不到的时间，企业需要比照原研药，完成药学等效性（PE）、生物等效性（BE），甚至治疗等效性（TE）等一致性评价，未通过者将被注销药品的批准文号。

       在如此“严厉”的新政下，制药企业们纷纷寻找自己的出路。面临的挑战是如何能够在如此短的时间内达成这一目标，特别是以有制剂难度的品种（如难溶性口服固体制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂）为主营的药企更是进入了紧急状态。在这一紧迫的时间窗口中，对药品的设计与工艺的设计做出调整无疑要伤筋动骨，时间周期上也很难在限期内达成。 当务之急是集中优势资源，深挖现有工艺对产品关键质量属性（CriticalQuality Attributes，CQAs）提升的潜力。

       虽然在仿制药研发早期，通过质量源于设计（Quality by Design，QbD）的理念与实践，积累了一定的经验，但现在面对的是如何在原有工艺的基础上再提升，往往需要重新审视整个制药过程，寻找新的机会，亦或在既定的设计空间内探索最优化的设置。传统的单因子、试错法的工艺改进方法不仅费时费力，也很难在有限的时间内取得理想的效果，如今需要的是更高效的方法。药品研发与生产过程中积累大量数据是不容忽视的宝贵资源，先进的数据分析方成为挖掘数据背后隐藏的巨大价值，提升药品关键质量属性关键技术手段，在全球先进的制药行业中得到了广泛的应用，并取得了卓越的成效。

       JMP是SAS旗下的高端品牌, 作为一款业界顶尖的交互式可视化统计探索软件，囊括了业务可视化、探索性数据分析（EDA）、数据挖掘、建模预测、实验设计、可靠性及统计过程控制等为产品质量管理与持续改进的完整解决方案，全球20多万的用户、行业领导者共同见证JMP数据分析的魅力。 下面我们通过质量改进的几个关键环节来体验一下JMP的强大功能，以及给用户带来的巨大价值。

• 先进的数据挖掘的方法快速扫描工艺过程的每个角落，快速锁定影响药品CQAs的关键因素，形成一阶段的解决方案。
  
  

       复杂的制药工艺过程涉及大量过程因子，找到对于药品CQAs影响的因子是关键的第一步，同时也是耗时耗力的苦差事，进行几十甚至上百因素的评估，即使对于有着丰富经验的专业人员也是很大的挑战，任何疏漏将会影响后续工作的效果。传统的分析方法如头脑风暴、鱼骨图、因果矩阵、失效模式分析很难在短期内取得理想的效果。借助JMP的数据挖掘平台就可以轻松的完成这一繁琐的任务。而且其操作非常简单易学，毫不夸张地讲，仅需数十分钟的便可完成从数据导入、分析到报告输出的全过程。通过对药品检测与生产数据进行决策树分析，经过数次拆分，用户可以轻松获得影响产品合格率的关键因素，以及保证产品合格（绿色表示合格品）的初步方案：SprayRate小于404、Screen Size为3或4。在最终方案确定之前，用户就可以把这作为生产过程改进的过渡方案了。

• 独特的基于数据分析模型的预测刻画器一键构建更实际更全面的优化方案
  
  

       药品质量的优化过程往往涉及多个CQAs，而它们之间也会相互制约，需要全面地考虑其综合的影响，详细了解与分析其内在的数学模型，否则难免顾此失彼。但在此过程中运用到的复杂模型计算就足以让大多数非统计专业的人士望而生畏。JMP特有的预测刻画器将过程因素与CQAs之间错综复杂的数学模型，通过简单易懂的图形，生动的展现在用户面前。运用内建的意愿函数同时兼顾数个CQAs的目标，一键式完成同步优化。     

       即便如图中针对三个具有如此复杂模型，且不同目标的CQAs： Dissolution at 30 minutes, Granule Surface Area, Ribbon Density也能够同样一步完成优化，找到最优的工业参数设定，使产品质量改善迈出决定性的一步。

•       优化方案效果作出科学的评估，降低实施风险。
  

       工业放大是药品制剂的核心与难点，因为随着生产规模的放大，产品内在品质极易发生偏移。通过模型计算得到的优化方案投入生产后往往因为过程因素的波动无法收到预期的效果，而不得不再次寻找问题原因，甚至否定既定的方案。不仅造成人力物力的浪费，更是消耗了宝贵的时间。JMP的蒙特卡洛模拟功能使得用户能够将过程因素的随机波动融入模型，在CQAs的优化方案实施前，对其做出科学的评估。一旦结果不及预期，可在模型预测刻画器中找到影响最大的过程因素波动，随即可采取有效措施，确保最终的质量提升效果。

•      全球顶尖的实验设计方法完美支持现有工艺的二次创新
  

       实验设计方法无论在产品与工艺的研发（这一点将在“质量源于设计QbD的理念和实践”一文中详细阐述），还是在规模生产的持续改善中都发挥着至关重要的作用。 经过对现有工艺与生产数据分析探索如果依然无法达到目标要求时就需要借助实验设计的方法进一步拓展或深挖相应的设计空间，进行工艺的二次创新。JMP拥有全面、先进、灵活，全球首屈一指的实验设计和分析能力！运用JMP独有的“定制实验设计”平台，用户可以完全按照实际情况（可用资源、问题特点、经验等）定制可行化的设计方案。特别是质量优化过程需要同时考虑药品的配方与工艺参数多方面的因素影响，依靠传统的实验设计方法无法满足如此复杂的实验方案要求。定制设计就可以从容应对这一难题，构建科学的实验方案，使得每一份投入的资源都发挥其最大的功效，赢得宝贵的时间。

   

       综上所述，JMP所代表的高级数据分析方法论对药品的质量改善各个环节有着必不可少的价值，帮助广大制药企业充分挖掘现有工艺数据背后蕴藏的价值，在保证优化效果的前提下，节约宝贵的资源，大大缩短整个质量提升过程，迅速达到药品一致性评价的要求。对于当前形势下，迫于药品质量与时间双重压力的国内仿制药行业来说，无疑是雪中送炭。

rocluo5566

谢谢分享！

h_leizhao

根据个人的学习心得来看，学习JMP过程有两大问题：
1、找不到盗版软件；
2、找不到专业书籍；
3、论坛活跃的活跃用户太少，提问题的太多，而回答问题，把自己的实验做案例拿出来讨论的太少；
我在一个发展相当不错的生物仿制药公司供职，目前大家都认识到DOE的重要性，也都在学习，但是从理论知识到实际应用，我感觉还有一段距离。
另外，在走向精通的路上，我感觉具体参数的具体设置，比起基础统计理论的学习和软件的学习，可能要花更多的时间。