预先诊断，妙手回春

寒泣露 · 发表于 2015-12-24 11:05:10

预先诊断，妙手回春

先进统计工具提高对致命性败血症的诊断概率

如果运用传统统计软件和统计方法，我不可能完成这项工作。JMP Genomics是成功的关键。

——Ray Langley 洛夫莱斯呼吸道疾病研究所助理研究员

挑战

更准确地对败血症患者病情的’严重程度作出预测。

解决方案

一个医疗研究团队运用SAS公司旗下的JMP® Genomics软件对含有上万个化合物的数据组进行研究。该研究团队成员均非统计专家，但JMP® Genomics软件让他们得以快速、准确地检验复杂数据组。统计专家证实其分析结果有效。

结果

JMP® Genomics软件帮助该医疗研究团队进行一项可区分轻度败血症和重度败血症病例的血液检查，提醒医师重视需立即住院治疗的病患。该项研究结果也可能提高其他传染病的医治效率。

2012年7月11日，《纽约时报》的读者们读到了关于已故12岁少年、居住于纽约皇后区的Rory Staunton的故事。

Rory周二晚放学回家，胳膊上有一块擦伤，那是他在体育课上打篮球时做“插水”假动作时留下的。周日，Rory死于败血症性休克，那是败血症的一种重度表现。败血症是由身体对感染所作反应引起的、可能致命的并发症。

《纽约时报》的这则报道引起了公众对败血症的关注。据美国疾病控制与预防中心的数据，美国每年死于败血症的人数大于20万，比死于乳腺癌、直肠癌、胰腺癌和前列腺癌加起来的总人数还多。据估计，全球范围内每年有500多万人死于败血症。

Rory病逝前一年，美国联邦医疗保健研究与质量局报告指出，2000-2008年间，治疗败血症的医院数量翻了一番还不止。研究员们对该疾病的研究投入持续增长以期望更好地理解这种疾病，而在研究中，JMP Genomics扮演着关键角色。

这张JMP® Genomics图表展示了根据代谢体数据所得到的败血症结果及并发症的主成分分析。病患在血液透析（绿色）、肝脏疾病（蓝色）、败血症死亡案例（橙色）、败血症性休克（红色）以及败血症存活案例（青绿色）等方面数据有明显分别。

2013年，SAS旗下的JMP Genomics软件帮助一个医疗研究团队进行一项血液检查，旨在预测败血症在人体全身扩散进程、以及预先诊断病患情况为轻度或重度感染。该团队由美国密苏里州堪萨斯市儿童慈善医院及附属诊所儿科基因组医学主管Stephen Kingsmore领导，如今，他们正致力于研制出一款可助内科医师作出快速、准确诊断的手持设备。“JMP Genomics是我们评估数据质量，实现数据转换、数据可视化以及数据分析等的主要应用软件。”Kingsmore如是说。他还曾任美国国家基因资源中心主席兼CEO。

从混合模式的标准数量遗传分析，到复杂的关联作图，JMP Genomics已经被运用于精神分裂症研究、草原植物用作生物燃料的可能性及其它更多研究。JMP软件将快捷的点击式操作、动态交互式图形与SAS强大的基因组数据集探索分析完美结合。

“如果运用传统统计软件和统计方法，我不可能完成这项工作。JMP Genomics是成功的关键。”Ray Langley，位于美国新墨西哥州阿尔布开克（Albuquerque）的洛夫莱斯呼吸道疾病研究所助理研究员、学术期刊上本项目论文的第一作者如是说。

“鉴于我们必须筛选的巨大数据量，这一研究成果可称得杰作。”Langley表示，“我认为，在观测病患人数上，考虑的临床因素数量上，运用的前沿技术上，以及我们收集、分析并验证的多重数据集上，这都是一项突破性的临床研究。这项研究一定会为未来的异质性疾病研究提供参考。”

“概括地说，就是让数据‘讲故事’。” 疾病图

败血症是由感染扩散至全身引起的，可能引起肺、肾、肝等器官的功能衰竭。败血症的起因是身体免疫系统对感染的反应；当化合物进入血液对抗身体对感染的过度反应时，败血症就进一步发展，引起炎症。其症候包括高烧、肤色泛红、心率加速等；如病情严重，还可能出现血压降到安全值以下、身体器官停止运作等症状，数小时内便可致人死亡。

Langley于2008年加入这一研究项目，当时他正在美国国家基因资源中心进行博士后学位课程研究。该项目主要目标是，帮助医生确认病患是否患有败血症、并对败血症患者的病情发展进行预测。患者化验于2005年进行，采样点包括美国底特律的亨利福特医院、北卡罗来纳州德罕（Durham）的杜克大学医学中心以及退伍军人医疗中心。四年多来共对1000多位实验对象进行了测验。基于这些患者数据，Langley选取了一个病患数据子集，并用系统生物学方式研究了该子集实验对象的感染情况。

败血症是由身体对感染所作反应引起的。

“要了解败血症的发展路径十分困难。”Langley表示，“它是会采取简易模式，还是迅速发展为败血症性休克、并最终导致死亡？”预测每个病患病情的可能发展路径，将有助于医生迅速采取合适诊断方式。

Langley与其同事检测了患有败血症和未患败血症的实验对象的代谢物（衡量身体生产能力、抵御感染能力的指标）以及蛋白质含量：第一次在他们抵达医院急诊科时，第二次是24小时后。他们发现，死于败血症的实验对象和生存下来的实验对象数据有相当大的差异。

在这类疾病中，以年龄和红细胞数为因子的生存预测算法与五种代谢物的衡量指标一样重要。该算法将有助于确定治疗方案。

“我不是统计专家”

研究总是涉及大量数据。比如，在RNA（核糖核酸）分子变异的研究中，就需监测约30000个基因。

通常来说，此类研究需用到基于服务器的分析程序，Langley 如是说。“而且还得有相当深的编程背景，才能运用好这些工具。我不是统计专家，也不是编程人员——我只有免疫学背景。”

“JMP Genomics的好处在于，能够让我轻松地运用图形用户界面的软件对大数据集进行分析。”Langley表示。

Langley运用JMP Genomics中的主要成分分析来确定数据是否以预期方式聚类，并执行方差分析（ANOVA），来判断其统计学上的差异。

预测建模是JMP Genomics的另一重要功能，已被证实极为有效。

“我通常使用Logistic回归，不过其实还有许多不同的方法能确定哪种代谢物对结果最具预测作用。”Langley表示。“JMP Genomics考虑到预测性损失，这就减少了我们过度拟合的风险——而这本是运用此类工具最大的担忧。”

Langley还运用JMP Genomics来验证训练数据集。除了原有的数据外，该团队还从波士顿布莱根妇女医院的危重病登记处获取了数据。“利用危重病登记处的数据集，我能够很快地训练并验证原有数据集。”Langley如是解释。

数据编制完成后，Langley的团队将结果发送给一名统计专家。经统计专家运用支持向量机分析，证实该统计结果有效。

该研究团队骨干Kingsmore、同时也是JMP Genomics的忠实粉丝表示：“能够处理一千万条数据，这能力真是太棒了——而且还是用手提电脑做的。”

图示为全球匹配患者的代谢体数据以及蛋白质体数据的交叉相关性分析,可以用来进行已知和未知酶促反应模型的潜因发现。

他发现，JMP Genomics软件的方差分解工具在确认数据集能否检验假设、后期确定评估该假设的方差分析的固定效应方面非茶馆简易和有效。

Kingsmore也很青睐JMP Genomics实现布尔函数的功能、数据传输的功能以及合并功能。

步入软件化阶段

到2013年年底时，在攻克败血症方面仍需下很多功夫，该团队正在制定前瞻性的验证分析。Langley表示，“最主要的是看我们的测试能否成功，在考虑投入临床试验并做出患者管理协议决定之前，我们想确定它是准确的。”

该团队的长期目标是帮助开发一个便于临床医生诊断败血症并能在几个小时内预测病情严重程度的手持床旁检测医疗设备，这种医疗设备或许可以拯救Rory Staunton的生命。

Langley补充说，“如果你能确定这些患者的症状是恶性情况的征兆，那么你就知道得竭尽全力治疗了，你得采取积极的治疗手段。而且我认为在我们可能很快投入的临床前测试中，可能会有一些潜在的治疗方法，这些方法可以改善病情。”

他表示目前推动该项研究的势头很足。他的另外一个志向是将研究结果应用到包括流感在内的其他类型的传染病中去，不过该项研究项目是Langley第一次用JMP Genomics软件分析，他直言这肯定不会是他最后一次使用JMP Genomics软件。目前他使用是非人灵长类的败血症样本来对比分析肺部核糖核酸（RNA）的代谢分子。Langley 正在使用JMP Genomics 来检验他们的关联性，并随后建立假设的关联模型。

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