在药物研究中，可能存在的有机分子的数目估计超过10^60，但高通量筛选（HTS）方法的极限为10^6到10^9，其中通常小于10^3分子具有所需的生物活性。为了使得这种方法能发挥作用，我们必须确保我们的10^6个子集的分子能够代表比10^60更大的集合。然而以制药公司的传统方式收集到的分子通常不能代表更大的“化学空间”。是否有方法使收集的数据更具代表性是挑战之一。接下来的挑战是设计的新药既具有最大限度的疗效又能使昂贵的合成过程最少。通常统计学家可能会考虑设计实验（DOE）来实现这一点，但在多维世界的化学空间，这是一项具有挑战性的任务。JMP的独特的数据交互式可视化功能， DOE能力和数据整理工具，使我们能够结合化学原理的方法，系统地探索和评估大型复杂的数据集。通过这种方式，我们分析现有的数据，确定下一步的工作，大大加快了药物研究的进程。
药物研究是一个漫长的旅程，从数以百万计的潜在的开始点一直到一个单一的可能有一天会成为一种市场化药物的候选分子。纵观整个医药行业，从项目开始到一个药物到达市场约需要11到14年的时间。每一个成功药物的平均成本是50亿美元（福布斯，2014）。耗费如此长的时间和巨大成本的原因有很多。从统计角度的一个原因是我们在寻找一个极不可能的结果。需要给出可以把原子放在一起组成分子的各种各样的方法，并考虑自然规律与药物分子的限制，我们可以估计药物分子可能存在的总数。参与研究的原子总数多达17个，这就形成了1660亿个组合。药品经常包含40个或更多原子，估计就达到10^60个是潜在的药物分子了。
传统的方法从化合物的大集合中通过蛋白化验来寻找对靶蛋白具有某些活性的药品分子（亦称hits），这种方法也被称为高通量筛选（HTS），但是这种方式可以支持筛选的化合物的最大数量约是一百万。最近我们关注到基因编码库的创新方法，可以同时进行几个化合物的测试。这些方法能够相对容易上网的筛数十亿化合物，然而这仅仅是可能的化合物的小部分。如何能够成功地运用这些方法，是巨大的挑战。
在下一阶段的药物研究中我们面临类似的问题。有效复合物（或一系列类似的化合物组合）的识别使药物研究人员能够聚焦在单一分子的“结构支架”。紧接着的任务是人工合成和测试类似的化合物，寻找核心结构支架上不同取代基组，分析局部结构活性的关系（SAR），见图1。这里的挑战是，即使限制在对少量的原子分析，依然有数百个潜在的子结构组选择，如果考虑原子越多选择组合就越多。作为药物研究人员迫切需要知道如何选择化合物才能快速、高效地探索结构活性关系。
为了简化问题，我们运用了类似化学结构具有相似性能的理论。这意味着一个多个维度的“化学空间”的存在，其中涵盖所有潜在有效的化学分子结构。因此一个理想的HTS筛选集合是具有均匀化学空间属性的一组化合物。从概念上讲，这是一个很好的方案，但我们没有有效的化学空间界定可以使用。我们有多种计算化学结构性能的方法，但发现经常出现化学结构的描述不完全，以及潜在结构的范围太大的问题。在现实中，虽然药物公司定期收集新化合物来补充筛选的需要，但是许多HTS的结论只有非常微弱的“hits” ，有的甚至没有“hits”，这是因为化合物的筛选集不能代表充分的化学空间。
图1 典型的药品（Iressa）分子结构显示结构支架（黄色）和取代基（蓝色）
图2 GPCR有效的化合物结构支架（X是分析对象组的位置）
当化学反应锁定在分子的单个结构支架时，我们就可以确定可用的范围，开始应用统计方法使化合物的多样性最大化。图1显示了一个具有三个取代基组围绕在固定结构支架的化合物。在第一轮的探索中，我们倾向依次改变每一个结构组（在随后的几轮进行最好的组合），得到仅有一个取代基位置不同的类似的化合物组成的合成库。
传统的设计化学合成库的方法是选择一个易于处理的合成方法，并利用已有的试剂合成尽可能多的化合物。虽然在成本方面是比较经济，但是单一的合成路线将导致化合物缺乏多样性。
我们希望利用量化的因子来准确地描述代表特定的化合物集合，因此采用了实验设计的（DOE）原理，实现了使用更少的化合物也能确保更多的多样性。
通过筛选确认了一个A类G蛋白偶联受体有活性的化合物，其分子结构支架包含取代苯基环。我们希望探索取代基位置的结构活性关系。基于行业经验和分子结构不同的基本属性的原理，我们选择三个属性代表94个小的化学取代基。
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发表于 2015-7-15 15:31:18
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