临床试验的合理调整
心内科医师在试验中经常接触的一个词叫MACE,即主要心血管事件,另外还有主要心脑血管事件。在临床试验终点选择的时候,我们有很多重点,一开始就要设定好试验要终止的时间。如果试验最终达到我们设定的终点,那我们就说达到阳性结果了。累积事件率发生太多,会导致结果不准确,所以这种方法要调整量,或是调整设定终点。所以我们现在设定的都是硬终点来评定大部分的临床试验。?
随之而来的问题是,我们试验的药物越来越多,阳性结果越来越多,每次都要和新的进行对比,成本就越来越高,样本量也越来越大。另外还有一种平衡获益风险,把这个叫净临床获益。因为任何一种药物都有临床好的一方面和有副作用,将这两个加在一起,计算净的获益及计算净的不良事件。除了硬终点我们还有一个替代终点,这些年用比较多。替代终点都是定量化的,都是连续变量,它的好处是连续变量,可以做连续的分析,另外样本量比较低,因为不需要观察很长时间。但是替代终点越来越受到批评,因为它并不能很好的反应我们的临床预后,替代终点阳性未必代表患者将来的硬终点是阳性。?
还有就是这几年新出的叫做非劣效对照试验。以往就是说谁好谁坏,很简单,但现在好药越来越多,不是药品本身不好,是对手太强,要打败对方,确实要求比较严。这类非劣效对照实验首先要设定H0假设,就是假说,H0假说是假设对照两组是没有差别的,将HA的P值设为0.05,通过研究证明试验组P值小于对照组,就是用实验去证明HA假说去推翻H0假说。这过程中我们产生一型误差,是人为设定的可接受误差,是0.05,小于0.05我们就认为是有差异的。二型误差是我们行政机构所设定的。非劣效临床试验首先是要设立标准,就是M,假设研究对象与标准对照疗效相当,在可信区间较大的情况下,检验疗效差值可否小于M,这就是非劣效临床试验的临床原理。最后将实验结果进行整理。 临床试验存在的问题
首先我们要看到临床试验给我们带来了革命性的改变。临床试验彻底改变了以前我们只靠推测,靠病理生理等治病经验来治疗的情况。但临床试验本身还是有些问题。首先设定终点的问题。为了取得更多阳性结果,很多人采用修饰的办法,比如说采用中间终点或复合终点,但其实这两个终点都存在问题。其它问题还包括有患者代表性、亚组分析、统计学、发表不全和不发表等问题。?
我们必须明确,什么是合适的临床终点?应该要评价患者的存活率、患者无心血管事件、生活质量、及临床费用。主要是评价两个方面,live longer or feel better。surrogate endpoint(替代终点)在FDA中有定义,它是一个实验室指标,是一个替代终点,不能完全反应治疗的效果,如测量患者的感觉怎么样,功能怎么样等。实际上,我们在观察一个疾病在到达设定终点之前,要观察是否有试验的一次指标能反应临床终点,并能够反应临床终点,也就是具有一致性。
另一方面应该能反应药物治疗、介入、手术等是否有对设定终点的改变,这是我们希望的情况。一个是他的自然病程能反应临床终点,另外经过治疗以后,改变治疗终点也意味着改变以后的临床终点,往往有很多中间终点失败的例子。例如一个药物去减低动脉硬化,继而降低死亡率,但结果是动脉硬化降低的很好,但死亡率升高了,这都说明很多试验终点的指标不能反应患者的预后。另外一个就是composite endpoints,就是复合终点,大家觉得单一试验难以取胜,或有点太浪费资源,那就采用复合终点,把心肌梗死、脑出血、等等多种病组在一起,即把多种试验的项目叠加,都是为了能得到一些好的医学统计的能力。但实际,即使是综合时得到的数据是有统计学意义的,但这些复合终点中的每一个终点的方向和幅度都可能差距很大,出现多种因素不能统一,叠加之后有些数据被抵消了。
最后我们来谈一下Meta分析情况。有人称其为21世纪的炼金术,实际上Meta分析也是有一定的问题。大家知道Meta分析是根据一些已经发表的资料,那些藏起来的、不愿意发表的资料你是看不出来的,换句话说,它不能公正反应试验的真实性,所以在Meta分析汇总的时候还是会隐瞒一些真相,差别会很大。所以很多数据一起的时候,可以作为我们的参考,但不代表具有循证医学的意义。 总结
客观地说,随着临床试验的应用,很多文献表明,如果我们很好的遵照循证医学的结果,按照临床试验去做,同时整合我们的临床知识,还是能显著的降低死亡率的。最后套用MD MACC主编DeMaria先生的一句“The data from RCTs represents the beginning of the decision-making process,not the end”。从RCT循证医学得到的一些资料,只是我们开始决策治疗患者的一个开始,而不是结束。