葛兰素史克运用JMP 及试验设计降低研发成本（上）

小颖

总部设在英国的葛兰素史克公司是全球医药领域的领袖企业，产品遍及世界各地，其研发和生产的药品主要用于四大领域——抗感染、中枢神经系统、哮喘和消化系统。葛兰素史克也是全球首屈一指的疫苗生产企业，全球25%的疫苗都是由葛兰素史克提供的。另外，葛兰素史克在癌症药物的研发以及消费保健品领域也有极多的成果，主要产品包括非处方药、口腔护理产品和营养保健饮料等。
葛兰素史克很早就开始在中国开展业务，是国内规模最大的跨国制药企业之一，在上海、天津和香港等地建有4家生产基地和一家研发中心，业务领域涵盖处方药、疫苗、非处方药和消费保健品。
葛兰素史克是一家非常注重产品研发的改进的公司，在全球7个国家共有24家研发中心，平均每年用于新药研发的投资高达40亿美元。葛兰素史克多年药品研发积累的重要经验之一就是：对试验的规划以及对试验数据的统计分析，会对药品的研发工作产生深远影响，如更快地获得稳定结果，产生更高的转化率，改善成品率，减少试验时间等等。
能够找到一个稳健的化验在此阶段非常关键，无论是研发还是生产设置，都必须有良好的结果。这些化验用来评价多个响应变量：稳定性、药物浓度和杂质，一般会展开一系列因子水平不同的试验，以发现达到特定要求的化验。
葛兰素史克统计科学部副总监迈克·安普坦奇长期与生物学家、配方设计师和分析化学师一起配合工作。他们使用高级试验设计和统计分析软件JMP来分析多个因子的功效，例如pH和值，浓度和温度，发现它们的最优设置以降低响应的变异，产生稳健的化验。安普坦奇深有感触地说：“JMP的图形化功能对我们非常有帮助，它是一种可视化工具，在一张简单的图形上就能展现大量的信息。
一般而言，从发现、研究、测试、批准、宣传直至交付一种新药到目标市场需要花费10到12年的时间，整个过程的投资费用高达8亿美元。因此，如何简化这些流程并且确保医药产品的安全性和有效性显得尤为重要。医药研发工作的早期阶段是识别和隔离目标物，目标物是指体内与疾病相关的化学物。一旦明确了目标物的特性，科学家就了解了它们是如何影响疾病的，与目标物相互作用的药品化合物就可以被识别出来，用于治愈这种疾病 。
在药品发现和研究的早期阶段，葛兰素史克公司的统计学家会和公司内部的科学家、化学家们并肩作战。一旦科学家选择了目标物，识别了与目标物相互作用的药品化合物，统计学家就会以试验设计的方式帮助他们明确地表达药物，确保这种产品具有期望的特性，如生物利用度和稳定性。
MP中图形与表格之间的动态链接功能使数据隐含的趋势和异常点能够被快速识别。有了JMP软件，我们看到枯燥的数据表格不会再一筹莫展了。”
JMP的试验设计DOE功能更是有用，帮助研发人员根据需要设计有效的试验，在减少试验运行次数的同时还能获得准确的表达公式和稳健的化验。
以下是一个葛兰素史克的科学家运用JMP的试验设计平台在最小的试验运行规模下获取足够充分数据信息的案例，这项研究的目的是为了通过优化参数设置，进而获得一种更加稳定的儿童艾滋病药物的配方。该试验一共运行9次（见图一），每次运行中7个因子（这些因子包括波长、流率和注入量等，出于技术保密性的考虑，统一用X1至X7表示）的水平都会根据在JMP中事先设定的分辨率等于3的规定产生相应的变化。两个响应分别是Resolution（溶出度）和Retention Time（保留时间），Resolution（溶出度）必须大于2.00，Retention Time（保留时间）小于20分钟。只有这样，化验才算得上稳健。因子的高水平（1）、低水平（-1）和中间水平（0）用来判别怎样的设置会使Resolution（溶出度）和Retention Time（保留时间）无法达到指定的要求。

首先，考虑所有的7个因子对Resolution构建拟合模型，从JMP软件输出的贝叶斯图Bayes Plot（见图二）中可以发现，代表X2、X3、X4、X5的条形柱很长，说明它们作用显著的概率很高，而其余的就不太显著了。

因此，葛兰素史克的科学家们排除不显著的X1、X6、X7后再次构建模型，从Resolution的模型检验报告（见图三）中明显地发现，所有4个因子的作用都是显著的。
接下来，科学家们需要考虑4个因子的不同水平组合是否会导致Resolution小于2.00。这时，他们利用JMP软件的预测刻画器（见图四）很好地解决了这个问题。Resolution的预测刻画器显示，当X2、X3、X5在最低设置（-1），X4在最高设置（1）时，预测的Resolution为2.04。因此，可以预言，没有一种因子设置的组合会导致Resolution低于规格要求。

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tester

JMP的实验设计的确牛

小颖

tester 发表于 2014-3-7 14:04
JMP的实验设计的确牛

JMP论坛里面有许多很好的案例，很实用的

wt1227

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